Investigación sobre el alzhéimer de Folsom y colaboradores

La investigación histórica sobre la enfermedad de Alzheimer de Folsom y colaboradores muestra cómo el estudio de Alois Alzheimer, Auguste Deter y Johann F. permitió relacionar los síntomas neuropsiquiátricos con lesiones cerebrales específicas. El trabajo de Alzheimer estableció un modelo de investigación clínica basado en la observación prolongada de los pacientes, el análisis neuropatológico y la colaboración entre psiquiatría, neurología e histología.

El descubrimiento formal se produjo a comienzos del siglo XX, pero la enfermedad permaneció durante décadas asociada principalmente con la demencia presenil. Posteriormente, la identificación de placas beta-amiloides, ovillos neurofibrilares, factores genéticos, biomarcadores y fases preclínicas transformó el alzhéimer en uno de los principales campos de investigación médica.

El propósito de la investigación histórica

El presente artículo resume la biografía personal de Alois Alzheimer (1864-1915), el descubridor de la asociación de lesiones neuropatológicas cerebrales que caracterizan la enfermedad que lleva su nombre. Se recorre su vida como estudiante y luego como médico académico e investigador, recordando su relación de trabajo con los más importantes psiquiatras y neurólogos de Europa de comienzos del siglo pasado.

Además se analiza la historia y el redescubrimiento de los casos clásicos de Auguste D. y Johann F., los primeros dos pacientes estudiados y publicados por Alzheimer, en 1907 y 1911 respectivamente, que indujeron a E. Kraepelin a acuñar el epónimo.

La historia personal del hombre que, iniciándose el siglo XX, describió por primera vez las anormalidades neuropatológicas tan características de la enfermedad es un fascinante capítulo de la medicina que grafica los vínculos entre la psiquiatría y la neurología y de las observaciones clínicas y las bases biológicas de los trastornos mentales y un muy vigente ejemplo de rigurosidad científica, de trabajo en equipo y de inquietud médica.

Alois Alzheimer: formación médica y primeros trabajos

Aloysius, hijo del notario Eduard Alzheimer y su segunda esposa Theresia, nació temprano en la mañana del 14 de Junio de 1864 en su casa de Ochsenfurter Strasse 15a, en Marktbreit, un tranquilo pueblo vinícola muy cerca de Wurzburg, la ciudad importante más cercana en el centro de Alemania.

Su casa natal, puede ser visitada pues hoy está convertida en un pequeño museo y propiedad de la compañía farmacéutica Lilly. Alois tuvo dos hermanos, Karl y Johanna.

Comenzó su educación en su propio pueblo, completándola en Aschaffenburg en 1883, donde su certificado final reportaba "un conocimiento superior en ciencias naturales" (1). Estudió medicina en Berlín, Tubingen y Wurzburg.

En Berlín asistió a clases de anatomía dictadas por Wilhelm Waldeyer-Hartz, el patólogo que posteriormente acuñaría el término "neurona". Egresó de Wurzburg obteniendo su grado médico en 1888 en la Julius-Maximilians-Universität, con una tesis doctoral titulada "Sobre glándulas ceruminosas del oído" que escribió bajo supervisión del fisiólogo e histólogo suizo Rudolf Albert von Kolliker, lo que le permitió a su vez procesar sus primeras láminas histológicas (2).

En el año 1888, el doctor alemán Alois Alzheimer era médico en el Hospital Psiquiátrico de Frankfurt. Desde entonces se dedicó a la psiquiatría, a la neuropatología y al estudio de las enfermedades mentales.

Frankfurt, Emil Sioli y Franz Nissl

En diciembre de 1888, Alois Alzheimer comenzó su carrera profesional como médico asistente en el Hospital Municipal de Lunáticos y Epilépticos en Frankfurt am Main, establecimiento inaugurado en 1864 y que estaba bajo la dirección de Emil Sioli.

Aquí comenzó su educación en psiquiatría y surgió su posterior interés en neuropatología. Por una coincidencia afortunada, al año siguiente se integró a trabajar al mismo asilo el distinguido neurólogo Franz Nissl, quien posteriormente emigraría a una posición de jefatura en Heidelberg.

Nissl y Alzheimer se embarcaron juntos en una extensiva investigación de la patología del sistema nervioso, estudiando en particular la anatomía patológica y normal de la corteza cerebral, trabajo que dio origen a un tratado de seis volúmenes denominado "Estudios Histológicos e Histopatológicos de la Corteza Cerebral", publicado entre 1906 y 1918.

Alzheimer concentró sus esfuerzos sobre el material morfológico de los pacientes, mientras que Nissl desarrollaba estudios experimentales sobre reacción de las células nerviosas a la sección de sus axones. Probablemente Nissl fue el más innovador de los dos, pero su imaginativo entusiasmo fue complementado por la capacidad deductiva de Alzheimer, quien además ya poseía una avanzada técnica para histología experimental.

Allí, se especializó en la investigación de los tejidos del cuerpo humano y en la corteza cerebral. También conoció al prestigioso neuropatólogo Franz Nissl, con quien compartió laboratorio, forjando una profunda amistad.

Ambos científicos realizaron diversos estudios neuropatológicos sobre pacientes con alteraciones mentales. Este trabajo conjunto fue decisivo para consolidar un método que combinaba la observación clínica con el examen microscópico del tejido cerebral.

Vida familiar y actividad profesional

Entretanto, en abril de 1894, Alois Alzheimer se casó con la viuda Cecilie Simonette Nathalie Geisenheimer, con quien tuvo tres hijos, un hombre y dos niñas. Su hija Gertrudis se casó posteriormente con Georg Stertz, médico polaco que llegó a ser jefe de psiquiatría en Munich.

En 1894, Alzheimer se casó con Nathalie Geisenheimer, con quien tuvo tres hijos. El científico enviudó en 1902.

Se ha dicho que Alzheimer asistió médicamente al primer esposo de Cecilie, quien era un adinerado banquero que padecía de sífilis y a su vez paciente del connotado Wilhelm Heinrich Erb; con el patrimonio heredado Alzheimer dispuso de suficiente autonomía económica para financiar sus textos y publicaciones.

Además de su gran contribución a la neuropatología y neurobiología del envejecimiento su trabajo como investigador incluyó artículos en otros tópicos, como parálisis progresiva luética, arterioesclerosis del cerebro, alcoholismo y epilepsia. Adicionalmente, fué un renombrado psiquiatra forense de la época (3).

El encuentro con Auguste Deter

Fue en el año 1901 cuando la vida del neuropsiquiatra Alois Alzheimer se cruzó con la de la paciente que años más tarde lo haría famoso. Frente a sus ojos, el médico tenía un caso extraño, que no había visto nunca antes.

Con respecto al término "Enfermedad de Alzheimer" éste se origina en el registro del caso de una paciente de 51 años de edad llamada Auguste D. quien había sido ingresada al hospital de Frankfurt el 25 de noviembre de 1901, con signos de demencia.

En noviembre de 1901 ingresó en el hospital de enfermedades mentales de Frankfurt una paciente de 51 años de edad llamada Auguste Deter (Augusta D), con un llamativo cuadro clínico de 5 años de evolución.

Tras comenzar con un delirio celotípico, la paciente había sufrido una rápida y progresiva pérdida de memoria acompañada de alucinaciones, desorientación en tiempo y espacio, paranoia, trastornos de la conducta y un grave trastorno del lenguaje.

Al verla, Alzheimer dijo "este es mi caso", cuenta Maurer. El doctor mantuvo un detallado historial médico de Deter que fue encontrado en la década del 90 por el equipo de Maurer, quien fue director del mismo hospital psiquiátrico en el que trabajó Alzheimer.

A principios de 1900, Alzheimer "estaba obsesionado con la idea de que las enfermedades psiquiátricas eran como las otras enfermedades", le explicó a la BBC Conrad Maurer, profesor emérito de Psiquiatría de la Universidad Goethe de Frankfurt.

Pensaba que "al igual que como había enfermedades del cuerpo, también había enfermedades del cerebro". Según Maurer, el psiquiatra tenía la determinación de encontrar un caso para probar esto.

Las observaciones clínicas de Alzheimer

El propio Alzheimer examinó a la paciente y de su puño y letra está escrito lo siguiente: "ella permanece sentada en la cama con expresión de impotencia. Le pregunto: ¿cuál es su nombre? Auguste. ¿y su apellido? Auguste. ¿y el nombre de su esposo? Auguste, yo pienso. ¿el de su marido? Ah, mi marido ( ella mira como si no comprendiera la pregunta ). ¿está usted casada? Con Auguste. ¿Sra. D.? Sí, con Auguste D".

La descripción clínica mostraba una alteración de la memoria, la comprensión, el lenguaje, la orientación y la conducta. Pérdida de memoria y de comprensión, afasia, desorientación, comportamiento impredecible, paranoia y una pronunciada incapacidad psicosocial eran algunos de los síntomas que manifestaba la ama de casas alemana de 51 años.

El psiquiatra había escrito a mano todas sus preguntas y observaciones sobre el estado de su paciente. "Le enseño un lápiz, un bolígrafo, un monedero, unas llaves, un diario y un cigarro y los identifica correctamente".

"Cuando tiene que escribir señora Auguste D. escribe señora y después tenemos que repetir las otras palabras porque las olvida". "La paciente no puede progresar en su escritura y repite ‘me perdí a mi misma’".

Sus primeros síntomas habían sido perturbadores sentimientos celotípicos hacia su marido. Alzheimer la evaluó prolijamente y siempre la acompañó en su progresión, a la distancia desde Munich.

Traslado a Munich y estudio del cerebro

Posteriormente, en 1903 Alois Alzheimer dejó Frankfurt y después de una corta estadía en Heidelberg, se trasladó a Munich para continuar sus actividades médicas y científicas en la Clínica Psiquiátrica Real, siguiendo a su director Emil Kraepelin, una de las mayores personalidades de la psiquiatría biológica alemana.

Para esa fecha ya se había traslado a ocupar un cargo de investigador en el hospital de Múnich bajo la dirección del Dr. Emil Kraepelin, uno de los psiquiatras más influyentes de su época.

Cuando Auguste D. falleció en abril de 1906, a causa de una septicemia derivada de úlceras de decúbito, su cerebro le fué enviado al Dr. Alzheimer desde Frankfurt por E. Sioli.

Auguste Deter acabó viviendo cinco años más en el hospital. Hacia el final estaba totalmente demente. Murió el 8 de abril de 1906.

El cerebro de la enferma fué enviado al doctor Alois Alzheimer, quien procedió a su estudio histológico. Alzheimer conservó la historia clínica y estudios de su cerebro y se los llevó a Munich para trabajar en el laboratorio de un pionero de la psiquiatría, Emil Kraepelin.

Bajo su supervisión, el Laboratorio Anatómico establecido en esta clínica de Munich llegó a ser uno de los centros líderes de la investigación histopatológica contando entre sus estudiantes a grandes médicos y científicos, como Hans-Gerhard Creutzfeldt, Alfons Jakob, Constantin von Economo, Ludwig Merzbacher, Gaetano Perusini y F.H. Lewy, entre otros.

La presentación de 1906 y la publicación de 1907

Con ocasión del "37° Encuentro de Psiquiatras del Sureste de Alemania" sostenido en Tubingen el 3 de noviembre de 1906, A. Alzheimer reportó en forma oral el caso de su paciente. El título de su presentación fue "Una enfermedad característica del córtex cerebral".

El 4 de noviembre de 1906 Alois Alzheimer presentó su observación anatomoclínica con la descripción de placas seniles, ovillos neurofibrilares y cambios arterioescleróticos cerebrales.

La descripción neuropatológica completa fue publicada al año siguiente en Allgem Z Psychiatr Psych-Gerich Med. El trabajo se publicó al año siguiente con el título: «Una enfermedad grave característica de la corteza cerebral».

Unos seis meses después de la muerte de Augusta, Alzheimer hizo una presentación clave del caso durante la 37 Conferencia de Psiquiatría del Sur de Alemania, en la que describió cómo había progresado su deterioro cognitivo, cuáles habían sido sus síntomas neurológicos, así como sus delirios, alucinaciones y su progresiva incompetencia psicosocial.

Presentó el caso de su paciente Auguste en una reunión de psiquiatría, pero la audiencia no estaba muy interesada. Aunque parezca extraño ahora, la presentación inicial del Dr. Alzheimer en 1906 vinculando esta patología cerebral específica con un síndrome clínico fue recibida con poco entusiasmo por sus compañeros.

Las lesiones neuropatológicas identificadas

Al hacer la autopsia del cerebro de la paciente, el médico Alzheimer observó que la corteza cerebral era más estrecha de lo normal y, además, que existían dos tipos de anomalías muy llamativas.

Había placas de amiloide, que son depósitos de una proteína entre las neuronas, y ovillos de otra proteína llamada tau. Esas anomalías están asociadas a la reducción de la función de las neuronas.

Lo más relevante que el psiquiatra encontró en el cerebro de Auguste fue que la corteza cerebral era más estrecha de lo normal (estaba atrófica). También descubrió la acumulación de placas y de neurofilamentos, que explicaban su enfermedad.

Hasta hoy "todavía creemos que esa es la razón del mal", dice Maurer. La investigación posterior confirmó que las placas beta-amiloides y los ovillos neurofibrilares constituían las dos lesiones clásicas asociadas con la enfermedad.

El origen del nombre «enfermedad de Alzheimer»

Posteriormente, quien le dio el nombre de Enfermedad de Alzheimer a esta nueva entidad clínica y patológica fue Emil Kraepelin, quien asignó este término a la demencia presenil en la octava edición, de 1910, de su texto Psychiatrie: Ein Lehrbuch fur Studierende und Artze.

La denominación del cuadro clínico como enfermedad de Alzheimer fue introducida en 1910 por Kraepelin, en la octava edición de su «Manual de Psiquiatría».

El Dr. Alzheimer publicó más tarde sus descripciones de varios pacientes similares en 1909 y el Dr. Kraepelin incluyó el caso de la Sra. Deter en la edición de 1910 de su libro de texto de psiquiatría ampliamente respetado.

Fue Kraepelin quien nombró a esta demencia en honor de su colega subordinado. Auguste Deter no era una anciana al inicio de su enfermedad y, por lo tanto, la enfermedad de Alzheimer (EA, por sus siglas) se la consideró como una “demencia presenil” para distinguirla de la ya conocida “demencia senil” que se cree que es el resultado de la enfermedad vascular relacionada con el envejecimiento.

El segundo caso: Johann F.

En 1911, Alzheimer publicó detalladamente el caso de un hombre de 56 años de edad (Johann F.) quien sufrió de "demencia presenil" y que estuvo hospitalizado en la clínica psiquiátrica de Kraepelin en Munich por más de 3 años, antes de fallecer el 3 de Octubre de 1910.

El examen post-mortem del cerebro del enfermo reveló numerosas placas amiloideas pero no ovillos neurofibrilares en la corteza, lo que correspondería al subgrupo minoritario de enfermedad de Alzheimer denominado "tipo sólo placas".

Aun cuando la mayoría de estos casos se considera una variante de cuerpos de Lewy, en el tiempo de Alzheimer, con las tinciones utilizadas no se detectaron cuerpos de Lewy en este material (11).

Se piensa que fué este caso el que terminó de convencer a Kraepelin para acuñar el término enfermedad de Alzheimer.

El doctor Alois Alzheimer describió su segundo caso en 1911, año en el que también apareció una revisión publicada por Fuller, con un total de 13 pacientes.

El redescubrimiento de los casos originales

En la medida que la enfermedad de Alzheimer ha ido adquiriendo mayor importancia, se ha generado también interés en su historia médica y en el origen del epónimo.

Como en 1992 y 1997 se logró recuperar las preparaciones histológicas originales de Auguste D. y Johann F., los primeros dos pacientes estudiados y descritos por Alzheimer se han podido reevaluar aspectos neuropatológicos y clínicos reseñados hace casi cien años (4).

En el estudio del caso de Auguste D., cuyas notas clínicas fueron descubiertas recientemente por Maurer y colaboradores en un instituto de la Universidad de Frankfurt (5) se destaca que la paciente "no comprendía el mundo alrededor de ella, tenía alucinaciones, estaba desorientada, paranoídea y hablaba con dificultad".

En forma sorprendente y después de una búsqueda de años, el neuropatólogo M. Graeber del Instituto Max Planck de Neurobiología en Martinsried logró descubrir además, en un subterráneo de la Universidad de Munich, más de 250 laminillas con las preparaciones histológicas del cerebro original de Auguste D. (6), lo que ha permitido resolver incluso algunas controversias con respecto al tipo de lesiones detectadas y en consecuencia acerca de la causa específica de su demencia.

El cerebro de Augusta D fue estudiado de nuevo, publicándose los hallazgos en 1998 en la revista Neurogenetics, no habiéndose apreciado evidencia de lesiones diferentes de las ya descritas por el doctor Alois Alzheimer.

Reanálisis neuropatológico de Auguste D.

Amaducci y cols. especularon que esta paciente habría sido afectada por una leucodistrofia metacromática (7) y O´Brien hipotetizó que podría haber sido calificada como portadora de una demencia vascular (8).

Pero, de acuerdo al reanálisis de Graeber, no se encontraron alteraciones significativas de la vasculatura ni cambios compatibles con leucodistrofia metacromática.

En realidad, había numerosas placas amiloídeas, o "foco miliar" como lo llamó Alzheimer, especialmente visibles en las capas corticales superiores y una importante formación de ovillos neurofibrilares, descritos por primera vez en un cerebro, lo que representaba entonces un caso típico de la enfermedad (9).

Interesantemente, estas preparaciones histológicas no incluyeron hipocampo ni región entorrinal. Además, se extrajo ADN y con técnica PCR se logró determinar el genotipo APOE, que resultó ser epsilon 3/3, es decir, tenía menos predisposición para desarrollar la enfermedad (10).

Reanálisis de Johann F.

El grupo de Graeber que también identificó secciones histológicas bien preservadas de este paciente, logró determinar como homozigótico para alelo 3 el status APOE (12).

La recuperación de las preparaciones permitió comparar las descripciones originales con las técnicas modernas de neuropatología y genética. Estos estudios demostraron el valor de conservar muestras históricas y documentación clínica detallada.

De la demencia presenil a la forma más frecuente de demencia

Posteriormente, una investigación adicional mostró que había placas y ovillos en el cerebro de la mayoría de los adultos mayores con síntomas de demencia.

A finales de la década de 1960, los psiquiatras británicos Tomlinson y Roth describieron la importancia de estas placas en los adultos mayores, y en 1970 el Dr. Roth cuestionó la importancia asociada al criterio de la edad que distinguía la EA de la “demencia senil de tipo Alzheimer”.

El neurólogo estadounidense Robert Katzman sugirió en 1976 que deberíamos eliminar la distinción de edad que separaba la demencia presenil de la demencia senil del tipo Alzheimer y, a principios de la década de 1980, la EA era ampliamente reconocida como la causa más común de demencia en adultos mayores.

Recién en 1976, la enfermedad de Alzheimer fue reconocida como una forma frecuente de demencia, a partir de que el neurólogo estadounidense Robert Katzman publicara un editorial en Archives of Neurology y advirtiera que la enfermedad era un desafío de salud pública.

La enfermedad de Alzheimer, un trastorno neurocognitivo, es la causa más frecuente de demencia; representa el 60 al 80% de las demencias en los adultos mayores.

Magnitud epidemiológica y envejecimiento

En los Estados Unidos, se estima que el 11% de las personas ≥ 65 años tiene la enfermedad de Alzheimer. El porcentaje de personas con enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad (1):

Esta enfermedad es 2 veces más frecuente entre las mujeres que en los hombres, en parte porque éstas tienen una expectativa de vida mayor. Se espera que la prevalencia en los países industrializados aumente a medida que la proporción de adultos mayores también lo hace.

También se ve afectada por la edad la prevalencia, que es de un 0,02% en el tramo de edad de 30 a 59 años, y pasa a ser de un 10,8% para el tramo comprendido entre los 80 y los 89 años.

Todos los días se diagnostican miles de nuevos casos de enfermedad de Alzheimer en el mundo y si no encontramos una cura efectiva, en los próximos 30 o 40 años, el número de personas afectadas se podría triplicar.

El aumento de la esperanza de vida y la falta de tratamientos efectivos convierten el Alzheimer y las demencias en una amenaza de alcance global que será insostenible a nivel económico, sanitario y social.

Genética y etiología

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer son esporádicos, con un inicio tardío (≥ 65 años) y una etiología poco clara. El riesgo de desarrollar la enfermedad es mejor predicho por la edad.

Sin embargo, alrededor del 5 al 15% de los casos son familiares; el 50% de estos casos tiene un inicio temprano (presenil) (< 65 años) y habitualmente se relacionan con mutaciones genéticas específicas.

Por lo menos 5 locus genéticos distintos, localizados en los cromosomas 1, 12, 14, 19 y 21, influyen en la iniciación y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Las mutaciones en los genes para las proteínas precursoras del amiloide, presenilina I y presenilina II pueden conducir a formas autosómicas dominantes de enfermedad de Alzheimer, habitualmente con comienzo temprano.

Formas familiares de comienzo temprano

La etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer es múltiple. Es hereditaria entre el 1% y el 5% de los casos (enfermedad de Alzheimer genética) por transmisión autosómica dominante de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APP), con una edad de presentación generalmente anterior a los 65 años.

• Gen de la Proteína Precursora de Amiloide (APP; OMIM -herencia mendeliana humana en línea- *104760), cromosoma 21.
• Gen de la Presenilina 1 (PSEN1; OMIM *104311), cromosoma 14.
• Gen de la Presenilina 2 (PSEN2; OMIM *600759), cromosoma 1.

Forma esporádica y factores de susceptibilidad

En el resto de los casos (enfermedad de Alzheimer compleja o esporádica) la etiología es multifactorial con diversos factores de riesgo, que incluyen la predisposición genética (evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios), la edad (es más frecuente a partir de los 65 años, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 años) y factores de riesgo exógenos, ambientales, que parecen favorecer su desarrollo, como ocurre con los traumatismos craneoencefálicos graves.

En el alzhéimer esporádico, ni los factores genéticos ni los ambientales por separado provocan la enfermedad. Los factores genéticos y ambientales asociados entre sí son necesarios, pero no suficientes, precisando además del concurso del factor envejecimiento.

La enfermedad de Alzheimer es más frecuente en los sujetos portadores del alelo ε4 de la Apolipoproteína E (APOE, cromosoma 19), especialmente en los casos homocigóticos para dicho alelo.

Por el contrario, se ha postulado un efecto opuesto para el alelo ε2 de la misma APOE, que tendría por tanto un papel protector.

Las proteínas apo E influyen en el depósito de beta-amiloide, la integridad del citoesqueleto y la eficiencia de la reparación neuronal. El riesgo de enfermedad de Alzheimer está sustancialmente aumentado (hasta 15 veces) en las personas con 2 alelos epsilon-4 (ApoE4) y puede estar disminuido en aquellas que tienen el alelo epsilon-2 (1).

Los factores de riesgo vasculares, como la hipertensión, la diabetes, la dislipidemia y el tabaquismo, pueden aumentar el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

Cada vez es más abrumadora la evidencia epidemiológica de que los factores de riesgo vascular (diabetes, hipertensión arterial, dislipidemias, dietas ricas en grasas, tabaquismo…), y otros como la intoxicación crónica leve por metales como el cobre, favorecen también el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas genéticamente predispuestas.

No se ha establecido la relación de otros factores, como las concentraciones bajas de estrógeno y la exposición a metales pesados, con la enfermedad de Alzheimer.

Reserva cognitiva y vulnerabilidad cerebral

Lo mismo puede decirse de la llamada «Reserva Cognitiva». Los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y adquirida (cociente intelectual, cultura, estudios académicos, participación en actividades intelectuales y de esparcimiento como juegos de mesa, baile…) presentan la enfermedad más tarde que los sujetos con menor Reserva Cognitiva, a igual cantidad de lesiones histopatológicas cerebrales típicas de enfermedad de Alzheimer presentes en sus cerebros.

Dos personas pueden tener la misma cantidad de lesiones histopatológicas de enfermedad de Alzheimer, pero una de ellas puede mostrarse mucho más demenciada que la otra.

La idea que hay detrás de la Reserva Cognitiva es que el cerebro intenta compensar activamente a la histopatología. Las personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor mediante la utilización de redes cerebrales alternativas, o más eficientes, pudiendo funcionar con más normalidad pese a su histopatología.

Placas beta-amiloides y ovillos de tau

Las 2 características patológicas de la enfermedad de Alzheimer son:

• Depósitos de beta-amiloide extracelular (en las placas neuriticas).
• Ovillos neurofibrilares intracelulares (filamentos helicoidales en pares).

En los pacientes afectados, el procesamiento de la proteína precursora amiloide está alterado y conduce al depósito y la agregación fibrilar de beta-amiloide.

Esta sustancia es el principal componente de las placas neuriticas (seniles), que consisten en prolongaciones axónicas o dendríticas degeneradas, astrocitos y células gliales que rodean un núcleo amiloide.

El beta-amiloide también puede alterar las actividades de la cinasa y la fosfatasa de manera que con el tiempo conducen a la hiperfosforilación de tau (una proteína que estabiliza los microtúbulos) y la formación de ovillos neurofibrilares.

En la enfermedad de Alzheimer, diferentes proteínas forman placas entre las células del cerebro y ovillos dentro de las neuronas, y afectan el funcionamiento del cerebro.

Fisiopatología e hipótesis de investigación

El depósito de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares conduce a la pérdida de sinapsis y neuronas, lo que provoca una atrofia macroscópica de las áreas afectadas del encéfalo, por lo general desde el lóbulo temporal mesial.

El mecanismo por el cual el péptido beta-amiloide y los ovillos neurofibrilares causan tal daño no se conoce bien. Existen varias teorías.

La hipótesis amiloide

La hipótesis amiloide postula que la acumulación progresiva de beta-amiloide en el encéfalo desencadena una cascada compleja de eventos que terminan con la muerte de las células neuronales, la pérdida de sinapsis neuronales, y déficits progresivos de neurotransmisores; todos estos efectos contribuyen a ocasionar los síntomas clínicos de demencia.

En 1984, la identificación de la proteína beta-amiloide en los vasos sanguíneos de pacientes con síndrome de Down y EA sugirió que el cromosoma 21 (presente en una copia adicional en personas con síndrome de Down) podría contener pistas para comprender la patología de la EA.

Esto resultó ser cierto cuando en 1987 se identificó la beta amiloide como un componente importante de las placas seniles y se vinculó a un gen localizado en el cromosoma 21.

Poco después, a principios de la década de 1990, se descubrieron mutaciones que generaban la producción excesiva de proteína beta-amiloide con la EA, esto añadió evidencia en lo que se convirtió en la hipótesis de la “cascada amiloide”, que es la teoría de que la patología de la EA es el resultado de la acumulación de placas amiloides en el cerebro que conducen a una respuesta inflamatoria y a la destrucción de las células cerebrales.

La hipótesis tau

Gran parte, pero no toda, del esfuerzo de investigación internacional en la EA en los últimos años ha sido impulsado por la hipótesis de la cascada amiloide. Sin embargo, las teorías en competencia o complementarias también han instado a considerar la importancia de las anomalías de la proteína tau, que conducen a la formación de ovillos neurofibrilares (las fibras retorcidas insolubles que se encuentran dentro de las células del cerebro).

La proteína tau forma parte de una estructura llamada microtúbulo, que ayuda a transportar nutrientes y otras sustancias importantes de una parte de la célula nerviosa a otra.

En la enfermedad de Alzheimer, sin embargo, la proteína tau es anormal y las estructuras de los microtúbulos colapsan. Los cambios patológicos en la proteína tau, como señalan los partidarios de la teoría tau, son muy paralelos a los cambios clínicos que ocurren más tarde en la EA.

Inflamación, metabolismo y mecanismos priónicos

Se observó una respuesta inmunitaria sostenida e inflamación en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Algunos expertos han propuesto que la inflamación es la tercera característica patológica de la enfermedad de Alzheimer (1).

Se ha demostrado que un trastorno del metabolismo de la glucosa desempeña un papel potencialmente importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (2).

Se identificaron mecanismos de priones en la enfermedad de Alzheimer. En las enfermedades priónicas, una proteína encefálica normal de la superficie celular llamada prión se pliega mal en una forma patógena denominada prión.

El prion luego induce a otras proteínas priónicas a plegarse mal en forna similar, lo que resulta en un aumento marcado de las proteínas anormalesyque conduce a un daño cerebral.

En la enfermedad de Alzheimer, se cree que el beta-amiloide en los depósitos amiloides cerebrales y tau en los ovillos neurofibrilares tienen propiedades autorreplicantes como priones.

La hipótesis colinérgica

A finales de la década de 1970, los investigadores describieron una “hipótesis colinérgica” de la EA. Esta teoría atribuyó los síntomas de la EA a un déficit del neurotransmisor llamado acetilcolina, un mensajero químico menor que es esencial para el funcionamiento adecuado de la memoria.

Esta teoría impulsó las pruebas de medicamentos que aumentaban los niveles cerebrales de acetilcolina, ya fuera aumentando su producción o bloqueando su destrucción.

Una clase de estos medicamentos experimentales, los inhibidores de la colinesterasa, fue aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) y sigue siendo de uso común en la actualidad.

Podemos agradecer a la hipótesis colinérgica por proporcionarnos medicamentos que tienen efectos reductores de síntomas leves. Desafortunadamente, esta clase de medicamentos no tiene un efecto eficaz sobre la progresión de la enfermedad.

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen síntomas y signos de demencia. La primera manifestación más común de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida de memoria a corto plazo.

La pérdida de memoria puede manifestarse haciendo preguntas repetitivas, extraviando objetos con frecuencia u olvidando citas.

Otros déficits cognitivos tienden a afectar múltiples funciones, como las siguientes:

• Deterioro del razonamiento, dificultades para el manejo de tareas complejas y falta de criterio.
• Disfunción del lenguaje, con dificultad para pensar en palabras comunes y errores al hablar o escribir.
• Disfunción visuoespacial, con incapacidad para reconocer rostros u objetos comunes.

Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer progresan gradualmente, pero pueden mantenerse estables durante ciertos períodos. Los trastornos de conducta (p. ej., vagar, agitación, gritos, ideación persecutoria) son frecuentes.

La fase preclínica y la detección temprana

En 2011, la investigación sobre la detección clínica y el tratamiento de la EA dio un gran paso hacia adelante cuando un comité mixto de expertos revisó estudios anteriores y llegó a una conclusión innovadora.

En base a décadas de evidencia con biomarcadores y de neuroimagen, los expertos de este comité recomendaron que redefiniéramos lo que consideramos EA.

Ya no debe considerarse simplemente como un síndrome clínico de demencia, sino como un proceso patológico que se desarrolla en una enfermedad clínica a lo largo de décadas.

Antes de que el deterioro cognitivo robe la independencia de una persona, la enfermedad debe “cocerse” lentamente durante una fase clínica inicial asintomática que puede persistir durante años.

Durante este período, la acumulación de amiloide se puede demostrar utilizando técnicas avanzadas de neuroimagen o con el examen del líquido cefalorraquídeo.

La constatación de la existencia de una fase preclínica, donde la enfermedad es silenciosa y no manifiesta síntomas, ha abierto la puerta a orientar las investigaciones hacia la detección precoz y la prevención, con la perspectiva de que los fármacos ensayados en personas enfermas pudieran ser eficaces si se administrasen en etapas previas, cuando los daños cerebrales no fuesen ya irreversibles.

En este nuevo modelo de la EA, los síntomas comienzan a aparecer durante la segunda etapa, levemente sintomática, previa a la demencia, que se la denomina deterioro cognitivo leve o trastorno neurocognitivo leve.

Durante esta fase de la EA, la patología continúa progresando, pero los síntomas clínicos siguen siendo limitados. El desempeño de tareas más complejas se ve afectado, pero se conserva la independencia general.

Solo en la tercera fase de la EA, la fase de demencia (ahora llamada “trastorno neurocognitivo mayor”) vemos los cambios característicos que destruyen la independencia en el funcionamiento cognitivo y conductual.

Avances históricos en la investigación

Otros investigadores siguieron su búsqueda para comprender de qué se trata la enfermedad.

En 1931, los alemanes Max Knoll y Ernst Ruska inventaron el microscopio electrónico, que permitió hacer mejores estudios del cerebro.

En 1968, se desarrolló la primera escala de medición para evaluar el deterioro cognitivo y funcional en personas mayores.

A partir de los años setenta, instituciones públicas empezaron a prestarle más atención a la enfermedad de Alzheimer: en los Estados Unidos -por ejemplo- se crea el Instituto Nacional del Envejecimiento, que da apoyo a la investigación sobre el desorden.

Se identificó la proteína beta-amiloide y, más adelante, la proteína tau. Ambas proteínas están relacionadas con el desarrollo de Alzheimer, pero aún hay muchos detalles del proceso de la enfermedad por entender.

En 1987, se puso en marcha el primer ensayo clínico sobre la enfermedad.

Desde 1998, se han probado 100 medicamentos, incluyendo una vacuna en ratones. Se han autorizado sólo cuatro medicamentos que pueden ayudar a controlar algunos de los síntomas.

Existen numerosos tratamientos y tests de diagnósticos que se están investigando y se encuentran en diversas etapas de los ensayos clínicos.

Neuroimagen y biomarcadores

A partir del año 2000 se produjo un avance importante en las técnicas de imagen para el diagnóstico y la investigación del Alzheimer, generalizándose el uso de técnicas de imagen por resonancia magnética.

Y en 2004 se presentó el primer radiotrazador para visualizar placas de beta-amiloide a través de tomografía por emisión de positrones (PET).

Los estudios adicionales para apoyar el diagnóstico y excluir otras etiologías incluyen análisis del LCR, pruebas de laboratorio y de biomarcadores y estudios de imagen por PET.

Las guías de diagnóstico de la National Institute on Aging-Alzheimer Association (2) también incluyen biomarcadores para el proceso fisiopatológico de la enfermedad de Alzheimer:

• Bajo nivel de beta-amiloide en líquido cefalorraquídeo.
• Depósitos de beta-amiloide en el cerebro detectados mediante tomografía por emisión de positrones (PET) utilizando un trazador radiactivo que se une específicamente a las placas de beta-amiloide.
• Niveles elevados de proteína tau en el LCR o depósitos de tau en el cerebro detectados por imágenes de PET usando un marcador radiactivo que se une específicamente a tau.
• Disminución del metabolismo cerebral en la corteza temporoparietal medido mediante TEP con desoxiglucosa marcada con flúor-18.
• Atrofia local en los lóbulos temporales mediales, basales y laterales y la corteza parietal medial, detectada mediante RM.

Estos resultados aumentan la probabilidad de que la demencia se deba a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, las guías no recomiendan el uso rutinario de estos biomarcadores para el diagnóstico debido a que la estandarización y disponibilidad son limitadas.

Además, ellas no recomiendan las pruebas de rutina para el alelo epsilon-4 apo.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

En general, el abordaje inicial del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es similar al diagnóstico de otras demencias.

La evaluación incluye una historia clínica exhaustiva, examen neurológico y pruebas cognitivas (p. ej., Miniexamen del Estado Mental) (1, 2, 3).

Sin embargo, a pesar de las características clínicas específicas y de las pruebas de laboratorio y estudios de diagnóstico por imágenes, el diagnóstico definitivo de la enfermedad de Alzheimer solo puede confirmarse mediante la evaluación histológica post mortem del tejido encefálico.

Los criterios diagnósticos tradicionales para la enfermedad de Alzheimer incluyen:

• Demencia clínicamente establecida y documentada mediante un examen formal del estado mental.
• Déficits en ≥ 2 áreas de la cognición.
• Inicio gradual y empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas.
• Sin trastornos de la consciencia.
• Inicio después de la edad de 40 años, generalmente después de los 65.
• No hay trastornos sistémicos ni encefálicos que puedan explicar los déficits progresivos en la memoria y la cognición.

Sin embargo, las desviaciones de estos criterios no excluyen un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer, sobre todo porque los pacientes pueden tener una demencia de tipo mixta.

Distinguir la enfermedad de Alzheimer de otras demencias es difícil.

Las fluctuaciones en la capacidad cognitiva, los síntomas parkinsonianos, las alucinaciones visuales bien formadas y la preservación relativa de la memoria a corto plazo sugieren una demencia con cuerpos de Lewy.

Las características clínicas pueden ayudar a diferenciar la enfermedad de Alzheimer de la demencia vascular y de la demencia con cuerpos de Lewy, aunque la coexistencia de distintas lesiones es posible.

Investigación de la prevención

Este replanteamiento de la naturaleza de la EA, enfocándose en su patología más que en sus síntomas, ha nutrido la investigación hacia técnicas para la detección más temprana y ha impulsado la idea de que la intervención en las primeras etapas de la EA, incluso antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad, puede ofrecer más esperanza que los esfuerzos para revertir los efectos destructivos de la tercera etapa de la enfermedad.

Además, el reconocimiento de la fase presintomática de la EA estimula una mayor atención a las intervenciones preventivas, como el manejo de enfermedades médicas crónicas que afectan la salud del cerebro, el cuidado de la nutrición saludable para el cerebro, el aumento de la actividad aeróbica, el sueño restaurador y otras intervenciones del estilo de vida saludable para el cerebro.

Ya en 2010 se definió la fase preclínica en la enfermedad de Alzheimer, una etapa silenciosa de larga duración, que precede en 15 o 20 años a la manifestación de los síntomas de la misma, y que ha abierto la puerta a la investigación de su detección precoz y prevención.

Un ejemplo es el Estudio Alfa, impulsado por la Fundación Pasqual Maragall, para conocer mejor el inicio y desarrollo de la enfermedad y los biomarcadores y factores de riesgo que podrían incidir en su desarrollo.

En la historia del Alzheimer más reciente descubrimos uno de los últimos hitos para la investigación de esta enfermedad que se dio en 2014.

En Estados Unidos diseñaron el primer ensayo clínico para la prevención, el Estudio A4, con el objetivo de evaluar si la disminución de proteína amiloide retrasa la pérdida de memoria asociada.

En 2015 nació el Consorcio EPAD, una de las iniciativas más importantes del mundo para la investigación de la prevención del Alzheimer.

Tratamiento y límites actuales

Las medidas sintomáticas y de seguridad para la enfermedad de Alzheimer son las mismas que las de todas las demencias.

Los inhibidores de la colinesterasa mejoran modestamente la función cognitiva y la memoria en algunos pacientes. En general, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina son igualmente eficaces.

La memantina, un antagonista del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA), parece mejorarla función cognitiva y la capacidad funcional de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Al igual que los inhibidores de la colinesterasa, la memantina es un medicamento que alivia los síntomas, en lugar de modificar la enfermedad.

Respecto a los medicamentos ensayados hasta la fecha, todos se han demostrado ineficaces y no han conseguido frenar su avance ni revertir el deterioro cognitivo causado de la enfermedad.

La búsqueda de tratamientos modificadores continúa vinculada a la eliminación o reducción de beta-amiloide, la modificación de tau, la reducción de la inflamación, la protección neuronal y la intervención durante las fases preclínicas.

El legado científico de Alois Alzheimer

El médico murió en 1915, a los 51 años, sin sospechar nunca que la dolencia de Auguste algún día afectaría la vida de millones de personas y daría lugar a un esfuerzo de investigación internacional masivo.

El 16 de Julio de 1912, A.Alzheimer fue nombrado Director de la Clínica de Psiquiatría y Neurología en la Universidad Silesian Friedrich-Wilhelm en Breslau (Wroclaw ), Polonia, por un decreto firmado por el Emperador Guillermo II de Prusia.

En su viaje a Wroclaw, A.Alzheimer contrajo una tonsilitis que se complicó con artritis y nefritis y desde entonces nunca recuperó bien su salud.

Desde octubre de 1915 hacia adelante, Alzheimer comenzó a permanecer más en cama hasta que finalmente falleció víctima de una endocarditis reumática e insuficiencia renal el 19 de diciembre de 1915, en Breslau, a la edad de 51 años.

Hoy sus restos descansan en el cementerio principal de Frankfurt am Main, junto a su esposa quien ya había sido sepultada allí el 28 de Febrero de 1901.

Alzheimer murió en 1915, y el mundo biomédico lo reconoce no sólo por su original descripción de una enfermedad sino también por ser un modelo de investigador clínico.

Estableció estándares para comprender desórdenes neurodegenerativos con una cercana relación clínica con sus pacientes y utilizó herramientas científicas para explicar cómo los síntomas se asociaban a cambios físicos en el cerebro.

Como hemos visto el conocimiento es un producto de la historia y la historia de Alzheimer, sus congéneres y sus pacientes aún se está escribiendo.

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