La herencia mitocondrial es el patrón por el que se transmiten los genes situados en el ADN de las mitocondrias. A diferencia del material genético del núcleo, este se hereda por vía materna: todos los hijos de una mujer reciben su línea mitocondrial, pero un varón no la pasa a su descendencia.
Las alteraciones del material genético de las mitocondrias son la causa de algunas enfermedades que se transmiten con un patrón característico debido a que las mitocondrias solo se heredan de la madre. Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredarán las mitocondrias con la mutación y serán afectados por la enfermedad, mientras que ninguno de los hijos e hijas de un hombre afectado heredaran la alteración ni desarrollaran la enfermedad.
Qué es la herencia mitocondrial
La mayor parte del material genético se encuentra en los cromosomas en el interior del núcleo de la célula, pero las mitocondrias, unos orgánulos del interior celular que producen la energía que se utiliza en el metabolismo, también contienen una pequeña cantidad de ADN denominado ADN mitocondrial.
Las mitocondrias son los orgánulos que generan la mayor parte de la energía de la célula. Cada una contiene una pequeña molécula de ADN propia, circular y separada del núcleo, con unos treinta y siete genes que codifican piezas de la maquinaria respiratoria.
Dentro de la mitocondria hay un cierto tipo de ADN. En cierta manera es diferente del ADN del núcleo. Este ADN es pequeño y circular. Sólo tiene 16.500 pares de bases más o menos. Y codifica diferentes proteínas que son específicas de la mitocondria.
Si recuerda esas vías que están dentro de la mitocondria para producir energía, algunas de las enzimas de esas vías, y algunas de las proteínas que son necesarias para el funcionamiento de dichas vías, son codificadas por el ADN mitocondrial.
La herencia mitocondrial describe cómo se transmiten esos genes de una generación a la siguiente. El nombre del orgánulo procede del griego y lo acuñó el microbiólogo alemán Carl Benda en 1898, uniendo mitos (hilo) y chondrion (gránulo), por el aspecto de hilos y granos que las mitocondrias mostraban al microscopio.
De ahí pasó el adjetivo a la herencia que involucra ese ADN. Todo lo que se hereda por esta vía procede de esa pequeña molécula circular de ADN que la mitocondria conserva aparte del genoma nuclear.
Por qué el ADN mitocondrial se hereda de la madre
La razón es mecánica. En la fecundación, el óvulo aporta al cigoto casi todo el citoplasma y, con él, sus mitocondrias. El espermatozoide contribuye con su núcleo, mientras que las pocas mitocondrias alojadas en la pieza intermedia de su cola quedan eliminadas de manera selectiva en el embrión temprano.
El resultado es que la práctica totalidad del ADN mitocondrial de una persona viene de su madre, y de la madre de esta, en una cadena que puede seguirse solo por vía femenina. Su rasgo distintivo salta a la vista en cualquier árbol genealógico: la transmisión sigue la línea de las mujeres.
En muchas especies, incluida la humana, las mitocondrias del espermatozoide se introducen en el óvulo durante la fecundación, así que una de las hipótesis existentes era que el ADN mitocondrial sí que llegaba al ovocito pero se eliminaba en el proceso de fecundación.
Existe alguna excepción documentada de transmisión paterna, descrita en contadas familias, pero la norma biológica es la herencia materna. Se han publicado casos raros de contribución paterna, pero no cambian el patrón general.
El papel del factor TFAM
Un rasgo evolutivo de los humanos y de la mayoría de animales es que heredan el ADN mitocondrial exclusivamente de la madre, a pesar de que los espermatozoides del padre tienen mitocondrias.
Tras varios años de investigación, han podido demostrar que los espermatozoides no tienen ADN mitocondrial y que, además, sus mitocondrias carecen de un factor de transcripción A (o TFAM, del inglés Transcription Factor A mitocondrial) que es imprescindible para que el ADN mitocondrial humano se replique.
Los investigadores han descubierto que lo que explica la ausencia de ADN en las mitocondrias del espermatozoide es un proceso de relocalización del factor de transcripción TFAM, una molécula que penetra en las mitocondrias para la replicación del ADN mitocondrial.
Durante la espermatogénesis, el espermatozoide modifica la señal de localización de TFAM y no permite que penetre en las mitocondrias, sino que la dirige al núcleo del espermatozoide, lo que evita la replicación del ADN mitocondrial.
Este mecanismo explica por qué las mitocondrias paternas no contribuyen normalmente al material genético mitocondrial del embrión. Los resultados muestran que los espermatozoides no tienen ni una sola molécula completa de ADN mitocondrial, y que el ADN mitocondrial residual encontrado probablemente ni siquiera es de los espermatozoides.
Cómo se comprobó la ausencia de ADN mitocondrial en los espermatozoides
Para averiguar si los espermatozoides tienen ADN mitocondrial, los investigadores del IIBB-CSIC han desarrollado una técnica de PCR digital, más precisa que el PCR convencional y que permite cuantificar en una misma muestra el número absoluto de ADN en diferentes tipos de células.
Los análisis se han realizado con muestras procedentes de clínicas de Oregón (EE. UU.). Los resultados muestran que los espermatozoides no tienen ni una sola molécula completa de ADN mitocondrial.
Cada espermatozoide contiene entre 50 y 70 mitocondrias, que corresponden a menos de 0,01 moléculas de ADN mitocondrial. Aunque extremadamente bajo, esta cifra probablemente se explicaría por unas pocas células que contaminaban las muestras (concretamente leucocitos).
Nuestro trabajo demuestra que la modificación de TFAM durante la espermatogénesis resulta en la eliminación del ADN mitocondrial y explica su herencia materna. Un proceso fascinante, producto de la evolución, que impide la herencia del ADN paterno.
Clase Genética médica Herencia mitocondrial
Cómo se observa este patrón en una familia
La transmisión mitocondrial sigue una línea materna continua. Una mujer transmite sus mitocondrias a sus hijos e hijas, pero en la generación siguiente solo sus hijas pueden volver a transmitirlas a sus propios descendientes.
| Situación familiar | Transmisión del ADN mitocondrial |
|---|---|
| Mujer portadora o afectada | Puede transmitirlo a todos sus hijos e hijas |
| Varón portador o afectado | No lo transmite a sus hijos ni a sus hijas |
| Hijo varón | Recibe la línea mitocondrial, pero no la transmite |
| Hija mujer | Recibe la línea mitocondrial y puede transmitirla a la siguiente generación |
La prueba del ADN mitocondrial o ADNmit se utiliza para determinar si dos o más individuos pertenecen a la misma rama materna, o dicho de otro modo si están relacionados a través de sus madres.
Cuando una persona duda de si procede de una determinada familia por la rama materna cabe la posibilidad de hacer un estudio de un ADN especial, el ADN mitocondrial, transmitido directamente de una madre a todos sus hijos biológicos, sean hombres o mujeres.
En la generación siguiente lo volverán a transmitir las mujeres y así sucesivamente. En cuanto hay un hombre se pierde la transmisión.
Con este estudio no es posible saber quien de todas las mujeres de esa familia es realmente la madre, ni siquiera si es la misma persona. No, ya que ambas hermanas tendrían el mismo ADN mitocondrial heredado de su madre (A) por lo que no habría forma de distinguir con esta prueba cual de ambas hermanas sería la madre de D.
Efecto de cuello de botella y variación entre hermanos
A este mecanismo se suma un fenómeno de reparto llamado efecto de cuello de botella. Durante la formación de los óvulos, únicamente una fracción de las moléculas de ADN mitocondrial pasa a cada uno, de modo que la proporción de variantes que hereda un hijo puede diferir bastante de la que porta la madre.
Una célula no guarda una sola copia de ADN mitocondrial, sino cientos o miles. Cuando todas son idénticas, se habla de homoplasmia.
Cuando conviven copias normales con copias que portan una mutación, la situación se denomina heteroplasmia, y la proporción entre unas y otras puede variar de un tejido a otro y de un individuo a otro dentro de la misma familia.
Ese equilibrio explica buena parte del comportamiento clínico de las alteraciones mitocondriales. Existe un umbral: la fracción de copias mutadas debe superar cierto nivel para que el tejido acuse la deficiencia energética.
Los órganos que más energía consumen, como el músculo y el sistema nervioso, tienden a mostrar antes las consecuencias. Un mismo cambio genético puede, por eso, manifestarse con intensidad muy distinta según la carga que cada persona haya recibido.
Por la heteroplasmia y el efecto de umbral, cada descendiente recibe una mezcla propia de copias normales y alteradas, y solo cuando las alteradas superan cierta proporción el tejido nota la falta de energía. Esa lotería en el reparto hace que la misma variante golpee con dureza a uno y apenas roce a otro.
Características de las enfermedades relacionadas con el ADN mitocondrial
Si hay un defecto en algunas de las bases de ese ADN mitocondrial, es decir, una mutación, se tiene una enfermedad mitocondrial, lo que implica la incapacidad de producir suficiente energía en órganos como el músculo y el cerebro, o el riñón.
En algunos casos, los cambios heredados en el ADN mitocondrial pueden causar problemas con el crecimiento, el desarrollo y la función de los sistemas del cuerpo. Estas variantes interrumpen la capacidad de las mitocondrias para generar energía de manera eficiente para las células.
A menudo, las afecciones causadas por variaciones en el ADN mitocondrial involucran múltiples sistemas de órganos. Los efectos de estas afecciones son más pronunciados en órganos y tejidos que requieren mucha energía, como el corazón, el cerebro y los músculos.
Las consecuencias para la salud de las alteraciones hereditarias del ADN mitocondrial varían ampliamente. Las características que se observan con frecuencia incluyen debilidad y desgaste muscular, problemas con el movimiento, diabetes, insuficiencia renal, enfermedad del corazón, pérdida de las funciones intelectuales (demencia), pérdida de audición y problemas que involucran los ojos y visión.
Ejemplos de enfermedades con herencia mitocondrial
Entre los cuadros que sí obedecen a variantes del ADN mitocondrial figuran la neuropatía óptica hereditaria de Leber y la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas, descritas como ejemplos clásicos de este patrón.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber provoca la degeneración de la retina. Su rastro genealógico, de nuevo, apunta siempre a la línea materna.
Las mutaciones producidas en los genes mitocondriales son responsables de diversos síndromes reconocidos y se heredan siempre de la madre, puesto que los óvulos contienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no.
Ejemplo de transmisión materna
Una mujer afectada puede transmitir la alteración mitocondrial a sus hijos e hijas. En cambio, un varón afectado puede presentar la enfermedad, pero no transmite la alteración a su descendencia.
Por este motivo, una enfermedad puede aparecer en cada generación siguiendo la línea materna, afectar tanto a hombres como a mujeres y, al mismo tiempo, no pasar de un padre afectado a sus hijos.
Herencia mitocondrial y enfermedad mitocondrial no son lo mismo
No toda enfermedad mitocondrial sigue la herencia mitocondrial. Una parte de estos trastornos nace de fallos en el propio ADN de las mitocondrias, y esos sí se transmiten por vía materna.
Otra parte, sin embargo, se debe a genes del núcleo que fabrican proteínas destinadas a la mitocondria; cuando el origen es nuclear, la transmisión sigue los patrones habituales del núcleo, con frecuencia de tipo recesivo.
La etiqueta mitocondrial se refiere al orgánulo afectado, no siempre al modo en que el problema pasa de padres a hijos. Una enfermedad mitocondrial es cualquier trastorno de la función de estos orgánulos, y su causa puede estar en el ADN mitocondrial o en genes del núcleo.
| Origen del trastorno | Modo de transmisión |
|---|---|
| ADN mitocondrial | Generalmente sigue la línea materna |
| Genes del núcleo que afectan a la mitocondria | Sigue los patrones nucleares, con frecuencia de tipo recesivo |
El genoma humano está compuesto por 23 pares de cromosomas localizados en el núcleo, y múltiples copias del ADN mitocondrial, una molécula de ADN circular altamente especializada la cual es heredada de la madre solamente.
La interacción genética entre los 23 cromosomas nucleares y el ADN mitocondrial es fundamental para garantizar el correcto funcionamiento celular. Las enfermedades mitocondriales ocurren con una frecuencia de 1 en 4.000 personas, causadas tanto por defectos en el ADN nuclear como en el ADN mitocondrial.
Diferencias con otros tipos de herencia genética
La herencia genética es el proceso de transmisión a los descendientes del material genético. Este es como un manual de instrucciones que contiene toda la información para crear a una persona.
Se transmite de padres a hijos, empaquetado en 23 pares de cromosomas (uno por cada progenitor) que, siguiendo con el ejemplo, serían como los diferentes capítulos del manual. Dentro de los cromosomas es donde se encuentran los genes, que son como las frases que componen el libro de instrucciones.
En la herencia autosómica dominante, una sola copia alterada del gen es suficiente para que se presente la enfermedad. Se encuentra en uno de los 22 cromosomas no sexuales, por lo que puede afectar con la misma probabilidad a hijos que a hijas.
En la herencia autosómica recesiva se requiere que las dos copias del gen estén alteradas para que se presente el cuadro o la enfermedad. Los padres de una persona con una condición autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero generalmente no muestran signos y síntomas de la condición.
En la herencia ligada al cromosoma X, el gen alterado se encuentra en uno de los cromosomas sexuales. Ya que los hombres tienen solo una copia de este cromosoma y de los genes contenidos en él, suelen presentar enfermedades ligadas al cromosoma X con mayor frecuencia.
La herencia ligada al cromosoma Y se da cuando el gen mutado que causa el trastorno se encuentra en el cromosoma Y. Debido a que solo los hombres tienen un cromosoma Y, una mutación solo puede transmitirse de padres a hijos.
La herencia mitocondrial se diferencia de estos patrones porque no depende de los cromosomas del núcleo y no se transmite de ambos progenitores. Su característica central es la transmisión materna del ADN contenido en las mitocondrias.
Variantes somáticas y cambios no heredados
Los cambios genéticos que no se heredan, también conocidos como variantes somáticas, pueden ocurrir en ADN mitocondrial. Las variantes somáticas ocurren en el ADN de ciertas células, no en células de espermatozoides ni de óvulos, durante la vida de una persona y no se transmiten a las generaciones futuras.
Debido a que el ADN mitocondrial tiene una capacidad limitada para reparar errores, estas variantes tienden a acumularse con el tiempo. La acumulación de variantes somáticas en el ADN mitocondrial se ha asociado con algunas formas de cáncer y un mayor riesgo de ciertos trastornos relacionados con la edad, como enfermedades cardíacas, mal de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Además, la investigación sugiere que la acumulación progresiva de estas variantes durante la vida de una persona puede desempeñar un papel en el proceso normal de envejecimiento.
Importancia para la fertilidad y la investigación médica
El descubrimiento de la relocalización de TFAM tiene importantes implicaciones para los campos de la fertilidad humana y la terapia de células germinales, ya que podría explicar algunos casos de oligospermia y de oligoastenospermia, una alteración en la que se da un bajo recuento y una baja movilidad de espermatozoides.
De hecho, se han encontrado niveles elevados de ADN mitocondrial en el esperma de hombres infértiles con oligoastenospermia grave.
En este proyecto nos enfocamos en cuantificar la variabilidad del genoma mitocondrial en enfermedades poco frecuentes, en particular, en el síndrome causado por la deleción 22q11.2, para determinar su contribución al fenotipo del paciente.
Cómo identificar una posible enfermedad hereditaria
Debido a esto, se puede saber si una enfermedad es mitocondrial estudiando el árbol genealógico, es decir la historia familiar. A veces una enfermedad se hereda por línea materna, y no de ambos padres.
Es muy recomendable que, en caso de sospechar que hay una enfermedad genética en la familia, se acuda con un especialista con toda la información disponible, para identificar el patrón de herencia.
Establecerlo es muy importante, porque aporta muchos datos útiles para el diagnóstico preciso de la enfermedad, y da información acerca de los riesgos de recurrencia.
La historia familiar puede mostrar si una alteración aparece en varias generaciones por vía materna, si afecta a hombres y mujeres y si desaparece cuando la transmisión pasa por un varón.
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