Una alteración genética ligada al cromosoma es un cambio en un gen localizado en uno de los cromosomas sexuales, principalmente en el cromosoma X o en el cromosoma Y. La forma en que se transmite y se manifiesta depende del cromosoma afectado, del tipo de variante genética y de si el rasgo es dominante o recesivo.
Las enfermedades genéticas son afecciones causadas por cambios, también llamados mutaciones o variantes, en los genes. Los genes son partes del ADN que se encuentran en las células y que contienen instrucciones sobre cómo el cuerpo crece, se desarrolla y funciona.
Qué son los genes y los cromosomas
Los genes son segmentos de ácido desoxirribonucleico (ADN) que contienen el código para una proteína específica cuya función se realiza en uno o más tipos de células del cuerpo o codificar moléculas de ARN funcionales.
Los cromosomas están formados por una hebra muy larga de ADN que contiene muchos genes, cientos a miles. Excepto en algunas células, por ejemplo los espermatozoides y los óvulos, toda célula humana normal contiene 23 pares de cromosomas.
De los 46 cromosomas, 22 pares son somáticos o no relacionados con el sexo, llamados autosomas o cromosomas autosómicos, y un único par corresponde a los cromosomas sexuales. Normalmente, cada par está compuesto por un cromosoma de la madre y otro del padre.
La herencia genética es el proceso de transmisión a los descendientes del material genético. Este es como un manual de instrucciones que contiene toda la información para crear a una persona. Se transmite de padres a hijos, empaquetado en 23 pares de cromosomas, uno por cada progenitor.
Dentro de los cromosomas se encuentran los genes, que son como las frases que componen el libro de instrucciones.
Qué significa que una alteración esté ligada a un cromosoma sexual
La herencia de una enfermedad, afección o rasgo específico depende del tipo de cromosoma afectado. Puede tratarse de un cromosoma autosómico o un cromosoma sexual. También depende de si el rasgo es dominante o recesivo.
Las enfermedades ligadas al sexo se heredan a través de uno de los cromosomas sexuales, los cuales son los cromosomas X y Y.
Ligado al cromosoma X se refiere a los genes que se encuentran en el cromosoma X. El cromosoma X es uno de los dos cromosomas sexuales que tenemos los seres humanos.
La herencia ligada al cromosoma Y se da cuando el gen mutado que causa el trastorno se encuentra en el cromosoma Y, uno de los dos cromosomas sexuales en los hombres, XY.
Configuración de los cromosomas sexuales
Los cromosomas sexuales determinan si un feto será masculino o femenino. Un varón tiene un solo cromosoma sexual X y un solo cromosoma sexual Y. El cromosoma X procede de la madre y el cromosoma Y procede del padre. Una mujer tiene dos cromosomas X. Uno de los cromosomas X proviene de su madre y el otro cromosoma X proviene de su padre.
Generalmente, los hombres tienen la configuración cromosómica «46,XY» y las mujeres «46,XX».
Las mujeres sólo producen un solo tipo de óvulo con 22 autosomas y un único cromosoma sexual X, mientras que los varones formarán dos tipos de espermatozoides: el 50 por ciento serán portadores de un cromosoma X y el 50 por ciento serán portadores de un cromosoma Y.
Como la fecundación es producto del azar, un óvulo puede unirse a cualquiera de los tipos de espermatozoides, por lo que en la mitad de los casos se formarán mujeres y el otro 50 por ciento se formarán varones.
Si el gameto que fecunda al óvulo lleva el cromosoma Y determina el sexo masculino del nuevo ser. Si el gameto que fecunda al óvulo lleva el cromosoma X, determina el sexo femenino.
Alteración genética ligada al cromosoma X
La alteración genética ligada al cromosoma X afecta a genes ubicados en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y.
La mayoría de los genes del cromosoma X, cuando mutan, sólo muestran un fenotipo en los hombres. Como los varones tienen solo una copia de este cromosoma y de los genes contenidos en él, suelen presentar enfermedades ligadas al cromosoma X con mayor frecuencia.
En los varones, casi todos los genes del cromosoma X se expresan, sin importar que sean dominantes o recesivos, debido a que no existe un gen emparejado para contrarrestar su expresión.
Las mujeres, al tener dos copias, pueden, en muchos casos, no estar afectadas o presentar solo manifestaciones leves, ya que una de las copias funciona sin problemas. El cromosoma que no tiene la mutación a menudo puede compensar al que sí la tiene.
Algunas condiciones ligadas al cromosoma X con las que estamos más familiarizados son el síndrome X Frágil, la hemofilia A y la distrofia muscular de Duchenne.
Dos ejemplos bien conocidos son la hemofilia y el daltonismo, determinados por genes recesivos en ambos casos.
Trastornos recesivos ligados al cromosoma X
Con frecuencia, el término «recesivo ligado al sexo» se refiere a recesivo ligado al cromosoma X.
Las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X casi siempre se presentan en los hombres. Un solo gen recesivo en dicho cromosoma causará la enfermedad.
Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X suelen desarrollarse solo en los varones. Este desarrollo exclusivo de los varones se produce porque los varones solo tienen un cromosoma X y, por lo tanto, no existe un gen emparejado para que compense el efecto del gen anormal.
Las mujeres tienen dos cromosomas X, así que habitualmente reciben un gen normal o gen de compensación en el segundo cromosoma X. El gen normal o compensador, generalmente, evita que las mujeres desarrollen el trastorno, a menos que el gen compensador se inactive o se pierda.
Las mujeres que portan el gen no tienen el trastorno, a menos que tengan el gen anormal en ambos cromosomas X o que haya una inactivación del cromosoma normal. A pesar de esto, transmiten el gen a la mitad de sus hijos varones, los cuales generalmente tienen la enfermedad.
Las hijas, como sus madres, no suelen tener la enfermedad, pero la mitad de ellas son portadoras.
Un ejemplo frecuente de rasgo recesivo ligado al cromosoma X es el daltonismo, que afecta aproximadamente al 10% de los varones pero es excepcional en las mujeres.
En los varones, el gen que provoca el trastorno proviene de la madre, que tiene visión normal pero es portadora del gen del daltonismo. El gen anormal nunca proviene del padre quien, en cambio, proporciona el cromosoma Y.
Es poco frecuente que las hijas de padres daltónicos tengan este trastorno a pesar de que siempre serán portadoras del gen del daltonismo.
Un ejemplo de enfermedad grave causada por un gen recesivo ligado al cromosoma X es la hemofilia, una enfermedad que provoca un sangrado excesivo.
Enfermedades como la hemofilia y la distrofia muscular de Duchenne ocurren a raíz de un gen recesivo en el cromosoma X.
Trastornos dominantes ligados al cromosoma X
La herencia dominante ocurre cuando un gen variante de uno de los padres causa la enfermedad, aunque el gen compatible del otro padre sea normal. El gen variante domina.
En los trastornos dominantes ligados al cromosoma X, una sola copia alterada puede ser suficiente para que se presente la enfermedad.
Los varones afectados transmiten la enfermedad a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos varones. En las mujeres, incluso aunque el gen sea dominante, el hecho de tener un segundo gen normal en el otro cromosoma X compensa en cierta medida el efecto del gen dominante y reduce la gravedad de la enfermedad resultante.
La enfermedad afecta a más mujeres que varones. La diferencia entre sexos es incluso mayor si la enfermedad es mortal para los varones.
Las enfermedades graves causadas por los genes dominantes ligados al cromosoma X son raras. A modo de ejemplo tenemos el raquitismo familiar, raquitismo hipofosfatémico familiar, y la nefritis hereditaria, síndrome de Alport.
Las mujeres con raquitismo hereditario tienen menos síntomas óseos que los varones afectados. Las mujeres con nefritis hereditaria generalmente no manifiestan síntomas y presentan una función renal ligeramente anormal, mientras que los varones afectados presentan insuficiencia renal al inicio de su vida adulta.
Alteración genética ligada al cromosoma Y
El cromosoma Y es uno de los cromosomas sexuales que está presente en los animales mamíferos machos. En seres humanos y otros mamíferos, los cromosomas sexuales son el X y el Y.
Las hembras se caracterizan por tener dos cromosomas X, XX, y los machos por tener un cromosoma X y otro Y, XY.
El cromosoma Y es la otra mitad del par de genes XY en el hombre. Sin embargo, el cromosoma Y no contiene la mayoría de los genes del cromosoma X. Debido a esto, no protege al hombre.
Cuando un hombre tiene una enfermedad ligada al cromosoma Y, todos los varones descendientes tendrán la enfermedad.
Debido a que solo los hombres tienen un cromosoma Y, en la herencia ligada al cromosoma Y, una mutación solo puede transmitirse de padres a hijos.
Algunas patologías ligadas a este tipo de herencia genética son la infertilidad por cromosoma Y o algunos casos de síndrome de Swyer.
Para saber el sexo de un feto se puede hacer un test genético que determine si hay presencia del cromosoma Y o no. En caso de que haya presencia, no hay duda de que será varón.
El cromosoma Y surge a partir del cromosoma X. La pérdida de uno de los segmentos del cromosoma X dio lugar al cromosoma Y.
Diferencia entre herencia dominante y recesiva
Los rasgos producidos por un gen se pueden clasificar como dominantes o recesivos.
Los rasgos dominantes se expresan incluso cuando está presente una única copia del gen para ese rasgo.
La herencia dominante ocurre cuando un gen variante de uno de los padres causa la enfermedad, aunque el gen compatible del otro padre sea normal. El gen variante domina.
En la herencia recesiva, ambos genes compatibles deben ser variantes para producir la enfermedad. Si solo un gen del par es variante, la enfermedad no se presenta o es leve.
Los rasgos recesivos que transportan los cromosomas autosómicos solo pueden expresarse cuando están presentes dos copias del gen para ese rasgo, una en cada par de cromosomas.
Las personas con una copia de un gen anormal para un rasgo recesivo, y que por tanto no padecen la enfermedad, se denominan portadoras.
Los portadores les pueden transmitir los genes variantes a sus hijos.
En el caso de los rasgos codominantes, ambas copias de un gen se expresan hasta cierto punto. Un ejemplo de rasgo codominante es el grupo sanguíneo. Si una persona tiene un gen que codifica el grupo sanguíneo A y otro gen que codifica el grupo sanguíneo B, la persona tendrá ambos grupos sanguíneos A y B, grupo sanguíneo AB.
Probabilidades de transmisión en enfermedades recesivas ligadas al X
Madre portadora y padre no afectado
En cada embarazo, si la madre es una portadora de cierta enfermedad, ella tiene solo un cromosoma X variante, y el padre no es un portador de la enfermedad, el resultado esperado es:
| Resultado | Probabilidad |
|---|---|
| Varón sano | 25% |
| Varón con la enfermedad | 25% |
| Niña sana | 25% |
| Niña portadora sin la enfermedad | 25% |
Si la madre es portadora y el padre tiene los genes normales, cualquier hijo varón tiene un 50% de probabilidad de recibir el gen anormal de la madre y desarrollar el trastorno.
Cualquier hija tiene un 50% de probabilidad de recibir un gen anormal y otro normal, convirtiéndose en portadora, y un 50% de probabilidad de recibir dos genes normales.
Padre afectado y madre no portadora
Si el padre tiene la enfermedad y la madre no es una portadora, los resultados esperados son:
| Resultado | Probabilidad |
|---|---|
| Varón sano | 50% |
| Niña sin la enfermedad, portadora | 50% |
Si el padre tiene el gen anormal ligado al cromosoma X y, por lo tanto, la enfermedad, y la madre tiene dos genes normales, todas sus hijas recibirán un gen anormal y un gen normal, convirtiéndose en portadoras.
En cambio, ninguno de los hijos varones recibirá el gen anormal, ya que reciben el cromosoma Y del padre.
Esto significa que ninguno de los hijos presentaría en realidad signos de la enfermedad, pero el rasgo se puede heredar a los nietos.
Madre portadora y padre afectado
En cada embarazo, si la madre es una portadora del gen y el padre tiene la enfermedad, los resultados esperados son:
| Resultado | Probabilidad |
|---|---|
| Varón sano | 25% |
| Varón con la enfermedad | 25% |
| Niña portadora | 25% |
| Niña con la enfermedad | 25% |
Padre y madre afectados
Si tanto el padre como la madre tienen la enfermedad, hay un 100% de probabilidad de que el hijo tenga la enfermedad, sea niño o niña.
Las probabilidades de cualquiera de estos dos escenarios son tan bajas que, algunas veces, a las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X se las llama enfermedades únicamente masculinas. Sin embargo, esto no es técnicamente correcto.
Por qué las mujeres pueden presentar una enfermedad recesiva ligada al X
Las mujeres pueden adquirir un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, pero esto es muy poco frecuente.
Se requiere un gen variante en el cromosoma X de cada uno de los padres, ya que una mujer tiene dos cromosomas X.
Las mujeres pueden presentar la enfermedad cuando reciben una variante en ambos cromosomas X, cuando el padre tiene la enfermedad y la madre es portadora, o cuando el cromosoma X normal se inactiva de manera anormal.
Las portadoras femeninas pueden tener un cromosoma X normal que está anormalmente inactivado. Esto se denomina «inactivación sesgada del cromosoma X».
Estas mujeres pueden tener síntomas similares a los de los hombres o pueden tener solo síntomas leves.
Herencia autosómica y otros patrones genéticos
Herencia autosómica dominante
Los genes no ligados al cromosoma X están localizados en los 22 pares de cromosomas restantes, cromosomas autosómicos o somáticos.
En las enfermedades autosómicas dominantes, una sola copia alterada del gen es suficiente para que se presente la enfermedad.
Se encuentra en uno de los 22 cromosomas no sexuales, denominados autosómicos, por lo que puede afectar con la misma probabilidad a hijos que a hijas.
Cada persona afectada tiene una probabilidad del 50% de tener descendientes con la enfermedad.
La acondroplasia o el síndrome de Marfan tienen este patrón de herencia.
Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro no, cada hijo tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad.
Las personas que no tienen la enfermedad generalmente no son portadoras del gen y por tanto no pasan el rasgo a su descendencia.
Los hombres y las mujeres tienen igual probabilidad de estar afectados.
La mayoría de las personas con este trastorno tienen por lo menos uno de los progenitores con el trastorno, aunque el trastorno puede no ser obvio y puede incluso no haber sido diagnosticado en el padre afectado.
No obstante, la enfermedad aparece a veces como una nueva mutación genética.
Herencia autosómica recesiva
En las enfermedades autosómicas recesivas se requiere que las dos copias del gen estén alteradas para que se presente el cuadro o la enfermedad.
Los padres de una persona con una condición autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero generalmente no muestran signos y síntomas de la condición.
No se da en todas las generaciones de una familia.
Los hijos de una pareja en la que ambos son portadores tienen una probabilidad del 50% de serlo también, 25% de ser afectos y 25% de ser completamente sanos.
La fibrosis quística o la talasemia tienen este patrón de herencia.
Prácticamente en todos los individuos que tienen la enfermedad se encontrará que ambos progenitores son portadores de una copia del gen, aun cuando normalmente ningún progenitor tenga la enfermedad, debido a que son necesarias dos copias del gen anormal para que este se exprese.
Es mucho menos probable que una nueva mutación cause una enfermedad recesiva respecto a lo que ocurre con una enfermedad dominante, debido a que la expresión en las enfermedades recesivas requiere que ambos pares de genes sean anormales.
Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro es portador de un gen anormal pero no tiene la enfermedad, es probable que la mitad de la descendencia tenga la enfermedad. Sus otros hijos serán portadores de un gen anormal.
Cuando un progenitor tiene la enfermedad y el otro progenitor no es portador de un gen anormal, ninguno de sus hijos tendrá la enfermedad, pero todos la heredarán y serán portadores del gen anormal que podrán transmitir a su descendencia.
Si una persona no tiene la enfermedad y sus padres tampoco, pero sus hermanos sí, tiene un 66% de probabilidad de ser portador del gen anormal.
Los hombres y las mujeres tienen igual probabilidad de estar afectados.
Herencia mitocondrial
La herencia mitocondrial se debe a alteraciones en el material genético que contienen las mitocondrias, que son estructuras en cada célula que convierten moléculas en energía.
Las mitocondrias son estructuras minúsculas situadas en el interior de todas las células que proporcionan energía a la célula. Hay muchas mitocondrias dentro de cada célula.
Las mitocondrias llevan su propio cromosoma, que contiene algunos de los genes que controlan su funcionamiento.
Durante el desarrollo del cigoto, las mitocondrias proceden del óvulo, por este motivo solo las mujeres pueden transmitir mutaciones mitocondriales a sus descendientes.
Las enfermedades vinculadas a mutaciones en el ADN mitocondrial pueden aparecer en cada generación de una familia y afectar a ambos sexos.
Una patología que se transmite mediante este patrón es la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que provoca la degeneración de la retina.
Varias enfermedades raras se deben a genes anormales del cromosoma de una mitocondria. Un ejemplo es la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que causa una pérdida de visión variable en ambos ojos y frecuentemente es devastadora.
Este trastorno suele empezar durante la adolescencia. Otro ejemplo es un trastorno caracterizado por diabetes tipo 2 y sordera.
Las enfermedades causadas por genes mitocondriales anormales son casi siempre transmitidas por la madre, porque, generalmente, el padre no transfiere el ADN mitocondrial a su descendencia.
Por lo tanto, todos los hijos de una madre afectada tienen el riesgo de heredar la anomalía, pero por lo general, los hijos de un padre afectado no presentan este riesgo.
No obstante, no todas las enfermedades mitocondriales están causadas por genes mitocondriales anormales, pues en algunas de ellas los causantes son genes del núcleo celular que afectan a las mitocondrias.
Por tanto, el ADN del padre puede contribuir a la aparición de algunas enfermedades mitocondriales.
Alteraciones cromosómicas
Los trastornos cromosómicos se deben a la falta, exceso o alteración de cromosomas.
Los cromosomas son estructuras que transportan genes. Estos trastornos implican cambios en el número de cromosomas que las personas tienen o cambios en la estructura de uno o más cromosomas.
Otro tipo de enfermedades genéticas son las de origen cromosómico, que no siguen los patrones anteriores, sino que se deben a alteraciones en la estructura o en el número de los cromosomas.
- Síndrome de Down: es causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21. Es decir, en vez de los dos habituales, hay tres. De ahí que también se denomine trisomía 21.
- Síndrome de Turner: la alteración genética se debe a la ausencia total o parcial de uno de los cromosomas X, lo que produce la esterilidad de por vida. Solo afecta a las mujeres.
- Síndrome de Klinefelter: se produce cuando existen dos cromosomas X y uno Y. Solo se da en el sexo masculino.
Enfermedades genéticas hereditarias y no hereditarias
Una enfermedad genética se produce cuando una variante genética altera la producción de una proteína. Esta variante puede provocar que la proteína funcione mal o que no se produzca.
No todos los cambios genéticos causan enfermedades. Normalmente, estos cambios no tienen ningún efecto, pero, a veces, incluso un pequeño cambio en el ADN puede afectar la producción de proteínas.
Las variantes hereditarias o germinales se transmiten de padres a hijos.
Las variantes no hereditarias o somáticas no se transmiten de padres a hijos. Se desarrollan durante la vida.
Los trastornos monogenéticos se deben a cambios en un solo gen.
Los trastornos cromosómicos se deben a la falta, exceso o alteración de cromosomas.
Los trastornos complejos o multifactoriales se deben a mutaciones en muchos genes. Cada cambio por sí solo puede no causar la enfermedad, pero juntos aumentan el riesgo.
El estilo de vida y los factores ambientales, como el ejercicio, la dieta o la exposición a contaminantes, también influyen.
Diferencia entre enfermedades genéticas y congénitas
Aunque los términos genético y congénito a veces se usan de forma indistinta al hablar de enfermedades, no son lo mismo.
Las enfermedades genéticas pueden no presentarse en el nacimiento, sino más adelante o en la edad adulta.
Por su parte, las de tipo congénito son aquellas que están presentes desde el nacimiento, y que pueden tener o no un origen genético.
Aunque algunas pueden ser de base genética, hay otras que se pueden deber a factores ambientales como, por ejemplo, la exposición de la madre a algún tipo de tóxico.
Penetrancia y expresividad de una alteración genética
La penetrancia se define como el porcentaje de personas que poseen el alelo, la forma específica de un gen responsable de las variaciones en las que se puede expresar un rasgo dado, y que desarrollan el fenotipo correspondiente.
Por ejemplo, si la mitad de las personas con un alelo muestran su rasgo, su penetrancia es del 50%.
La penetrancia puede ser completa o incompleta. Un gen con penetrancia incompleta no siempre se expresa aunque el rasgo que determina sea dominante, o aunque sea recesivo y esté presente en ambos cromosomas.
La penetrancia de un gen determinado puede variar de una persona a otra y puede depender de la edad de la persona.
Incluso cuando un alelo específico no se expresa, el portador del alelo no afectado puede transmitirlo a sus hijos, quienes pueden tener el rasgo.
La expresividad se refiere a la manera en que un rasgo afecta a una persona, es decir, si la afectación de la persona es grave, moderada o leve.
Las personas que tienen un mismo gen pueden resultar afectadas de diferente modo.
La penetrancia se refiere a si el gen se expresa o no. Es decir, se refiere a cuántas personas con el gen presentan el rasgo asociado al mismo.
La penetrancia es completa, 100%, si cada persona con dicho gen presenta el rasgo correspondiente, y es incompleta si solo algunas personas que poseen el gen presentan el rasgo.
La expresividad se refiere a la medida en que el rasgo afecta a una persona. Un rasgo puede ser muy pronunciado, no ser apreciable, o estar entre ambos extremos.
La expresividad puede verse afectada por diversos factores, como la composición genética, la exposición a sustancias nocivas, otras influencias ambientales y la edad.
Tanto la penetrancia como la expresividad pueden variar. Las personas con el gen pueden tener o no tener el rasgo, y en las personas que tienen el rasgo, puede variar su expresividad.
Herencia ligada al sexo y herencia influenciada por el sexo
Un rasgo que aparece en un solo sexo se llama ligado al sexo.
La herencia ligada al sexo es diferente a la herencia ligada al cromosoma X.
La herencia ligada al X se refiere a rasgos localizados en el cromosoma X.
La herencia influenciada por el sexo tiene lugar cuando la penetrancia y expresividad de un rasgo difiere entre hombres y mujeres.
Las diferencias de penetrancia y expresividad ocurren porque los hombres y las mujeres tienen diferentes hormonas sexuales y debido a otros factores.
La alopecia androgénica, también conocida como calvicie de patrón masculino o calvicie prematura, es un rasgo dominante no ligado al cromosoma X.
No obstante, esta alopecia se expresa también, aunque raramente, en mujeres y por lo general solo después de la menopausia.
Qué hacer ante antecedentes familiares
Cuando en una familia es habitual que se manifieste una enfermedad en muchos de sus miembros, es probable que esta tenga una causa genética.
Las enfermedades genéticas hereditarias se transmiten a la descendencia siguiendo diferentes patrones o tipos de herencia genética.
Como has visto, muchas patologías graves tienen un origen genético y pueden tener carácter hereditario, transmitidas a veces por padres asintomáticos.
Es muy recomendable que, en caso de sospechar que hay una enfermedad genética en la familia, se acuda con un especialista con toda la información disponible, para identificar el patrón de herencia.
Establecerlo es muy importante, porque aporta muchos datos útiles para el diagnóstico preciso de la enfermedad y da información acerca de los riesgos de recurrencia.
Si en una pareja hay dudas sobre si alguno de los dos es portador de alguna enfermedad, sea ligada al sexo o no, es importante realizarse un test genético cada uno.
De esta forma, se puede conocer si hay presencia o ausencia de enfermedades con herencia recesiva.
Quiero hacerme un examen de compatibilidad genética con mi pareja.
Con el test de secuenciación de genoma completo de Veritas puede realizarse un cribado de muchas enfermedades genéticas relativamente frecuentes.